Идеальная мишень

Как ученые пытаются обратить механизмы защиты раковых клеток против них самих

Исследователи заявили об успешных испытаниях вакцины против рецидива меланомы: препарат, разработанный совместно фармкомпаниями Moderna и Merck, прошел третью фазу клинических испытаний. 

Вакцина создается индивидуально для каждого пациента на основе анализа мутаций онкоклеток и применяется вместе с иммунотерапевтическим препаратом после операции по удалению меланомы. По итогам двухлетнего наблюдения за пациентами исследователи говорят о снижении на 42% риска рецидива или смерти. Наблюдения будут продолжаться. Компании рассчитывают в 2027 году получить разрешение на применение препарата.

Другая амбициозная задача — создать универсальную вакцину от рака. «Новая-Европа» рассказывает, что об этом известно. 

Новый антиген

Сегодня «мишень» — главное слово при разработке лекарства от рака.

Когда в клетке происходят мутации, она начинает бесконтрольно делиться, образуя опухоль, которая, словно клешни, захватывает окружающие ткани. Основная задача современной науки — не просто воздействовать на опухоль, а найти биологическую структуру в организме, которая отвечает за рост, деление и выживание раковой клетки и может стать мишенью при разработке противораковой терапии. Удачными кандидатами на эту роль оказались опухолевые антигены — белки или их фрагменты, которые образуются в онкоклетках. Правда, терапевтической мишенью становится не каждый.

— Основная проблема в том, что опухолевые антигены — мишень не универсальная, — пояснил в разговоре с «Новой-Европа» ведущий специалист в области иммунотерапии рака, профессор кафедры микробиологии и иммунологии Медицинской школы Университета Майами и соруководитель исследовательской программы по иммунологии опухолей Эли Гилбоа. —

Во-первых, они неоднородны и различаются не только от пациента к пациенту — даже у одного онкобольного в опухолевых клетках могут быть разные антигены. Во-вторых, не все опухоли содержат достаточное количество антигенов для воздействия на них вакцины.

Кроме того, обычные опухолевые антигены часто похожи на белки здоровых клеток, поэтому иммунная система боится атаковать опухоль, чтобы случайно не уничтожить здоровые ткани.

Однако оказалось, что существуют более специфичные агенты — неоантигены.

— Это новый антиген, образовавшийся в результате мутаций в опухолевых клетках и отсутствующий в здоровых, своего рода «черный ящик» для иммунной системы, который нужно обнаружить и без которого вакцина не будет оптимальной, — поясняет Гилбоа.

По сути, неоантигены — измененные в результате мутаций белки, которых изначально в организме не существовало, поэтому для иммунной системы они настоящий ред-флаг, чужеродный элемент, который необходимо уничтожить.

Это идеальная мишень, на которую можно нацелить иммунитет для точечного уничтожения раковых клеток.

Именно на этом свойстве строится создание персональных вакцин против рака, и именно по этому пути пошли разработчики мРНК-вакцины для лечения меланомы.

Подобные исследования велись уже давно — правда, в области создания мРНК-матрицы, которая производила бы антитела к патогенам. По этому принципу работают, например, вакцины от COVID-19, разработанные в разгар пандемии фармкомпаниями Moderna и Pfizer.

Но если в эпоху пандемии эта матрица была ориентирована на распознавание вируса, то нынешняя мРНК-вакцина запускает внутриклеточное производство закодированных белков-антигенов, вызывая иммунный ответ против раковых клеток.

Как это работает?

Во время операции врачи берут образец опухоли у пациента и проводят полный анализ ДНК опухоли и нормальной ткани, чтобы обнаружить уникальные мутации и неоантигены, которых нет у здоровых клеток. Отбираются наиболее сильные, способные вызвать активный иммунный ответ, и информация о них зашивается в РНК. Буква «м» в названии вакцин означает messenger, а саму мРНК обычно сравнивают с детальной инструкцией организму. Терапия основана на инъекции синтетической мРНК, кодирующей до 34 неоантигенов.

После введения препарата клетки получают эту инструкцию, читают ее и по ней сами собирают белки-неоантигены, которые выставляют на свою поверхность. Это своего рода презентация врага и ключевой этап обучения иммунных клеток распознавать чужака. В результате иммунная система получает точное описание раковых клеток, запоминает его и атакует опухоль.

Без надзора

Коварство рака состоит в том, что он способен менять взаимодействие с иммунной системой. Опухолевые клетки ищут возможности уйти от ее контроля, а ученые — способы распознать их и взять под иммунный надзор. Так возникла идея не подбирать идеальную мишень для каждой опухоли по отдельности, а заставить ее саму предъявить иммунной системе новую цель.

Одну из важнейших ролей в иммунном надзоре играет белковый комплекс ТАР — транспортер, который доставляет короткие фрагменты чужеродных или дефектных белков, пептиды, внутрь клетки, где они соединяются со специальными молекулами. Эти молекулы затем переносят пептиды на поверхность клетки, чтобы иммунная система могла вовремя разглядеть чужеродный элемент и уничтожить его. ТАР — это своего иммунный страж, поэтому разные «чужаки» — вирусы или раковые клетки — часто пытаются выключить его и стать для него невидимыми. Но оказалось, что, пытаясь уйти от иммунного надзора, они перехитрили сами себя.

Когда ТАР перестает работать как надо, набор пептидов на поверхности клетки меняется, и там оказываются TEIPP-антигены.

— Пептиды TEIPP образуются из так называемых белков «домашнего хозяйства», то есть повседневных белков, обеспечивающих жизнедеятельность клетки. И присутствуют в любой клетке, в которой снижен уровень TAP, — поясняет Эли Гилбоа, который в составе научной группы изучает их как потенциальную мишень.

В здоровой клетке эти пептиды обычно невидимы, но в раковой заполняют собой пустующие места опухолевых антигенов и оказываются для Т-клеток маячком, сигнализирующим об опасности.

Таким образом, пытаясь выключить одну систему оповещения, опухолевые клетки невольно включают другую.

Эту особенность повседневных белков исследователи взяли на вооружение и предложили новое решение того, как сделать рак видимым для иммунитета, — не искать уникальные мутации, а искусственно подавить работу ТАР и таким образом заставить опухоль выставлять на поверхность TEIPP-пептиды. Для этого ученые использовали siRNA — молекулу, которая позволяет избирательно выключать гены, в данном случае ген, отвечающий за работу TAP. При его отключении на поверхности опухолевых клеток появляются TEIPP-пептиды, подавая сигнал иммунной системе.

— Исследования, проведенные нами и другими научными группами на мышах, показали, что TEIPP вызывают мощный иммунный ответ подобно любым сильным антигенам. Чтобы проверить эффективность этого механизма у людей, необходимо провести клинические испытания. В настоящее время мы занимаемся их организацией, — говорит Эли Гилбоа.

Универсальная вакцина

Этот подход закладывает основу для создания универсальной противораковой вакцины, которая нацелена не на индивидуальную мутацию, а на общий механизм иммунного уклонения. Исследования в этом направлении ведут сразу несколько научных университетов.

Так, учеными из Медицинского центра Лейденского университета была разработана пептидная вакцина LRPAP1 (TEIPP24) для стимуляции специальных иммунных клеток у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Вакцина предназначена для воздействия на опухолевые клетки, которые избежали распознавания традиционными иммунными системами. В начальных исследованиях 80% пациентов продемонстрировали положительный иммунный ответ.

«Большинство пациентов умирают не от первичной опухоли, а от метастазов или рецидивов, — говорит профессор Медицинского центра Лейденского университета и руководитель рабочей группы Oncode Accelerator по терапевтическим вакцинам Сьорд ван дер Бург. — Необходимо обучить иммунную систему атаковать раковые клетки, поддерживать этот иммунный ответ с помощью блокады контрольных точек и вмешиваться в нужный момент. Наша вакцина принципиально отличается от подхода Moderna и Merck, но основана на том же самом фундаментальном принципе. Это создает новые терапевтические возможности».

От рака к ВИЧ

Универсальный характер феномена TEIPP позволил исследователям выйти за рамки онкологии и использовать этот же механизм для борьбы с вирусными инфекциями. Оказалось, у вирусов и опухолей есть кое-что общее — биологическое сходство в способах ускользать от иммунитета. Научная группа университета Майями предположила, что маячки для обнаружения рака могут сослужить хорошую службу и для обнаружения герпесвирусов и ВИЧ.

Недавнее исследование подтвердило, что благодаря выставленным маячкам — TEIPP-пептидам — иммунные клетки могут обнаружить герпесвирусы и начать атаку против них. С ВИЧ оказалось сложнее: его присутствие не подавляло работу ТАР до такой степени, чтобы возник нужный набор TEIPP. И хотя некоторый иммунный ответ при экспериментах in vitro был получен, очевидно, что пока ВИЧ обходит научные ловушки, а ученым не удается создать мишень, которая могла бы стать для него фатальной.

Есть и другие трудности, с которыми сталкиваются разработчики универсальной вакцины. Одна из главных — колоссальное разнообразие иммунных систем у людей. Существуют десятки тысяч вариантов, и каждому присущ свой набор пептидов. Таким образом, даже потенциально общая опухолевая мишень не сделает эту вакцину универсальной абсолютно для всех.

Вторая серьезная проблема кроется в самой технологии доставки, которая требует ювелирной точности: нужно сделать так, чтобы препарат отключал комплекс TAP исключительно в зараженных клетках. В противном случае иммунная система взбунтуется и начнет уничтожать собственный организм.

Наконец, вирусы и опухоли невероятно хитры: под воздействием вакцины они могут мутировать дальше и полностью отключить производство белков-носителей, на которых, собственно, и держатся TEIPP-пептиды. В этом случае им физически не на чем будет закрепиться и зараженная клетка станет абсолютно невидимой для Т-киллеров, сведя на нет усилия ученых.